Il metotrexate

"I primi farmaci efficaci sulla leucemia infantile vennero introdotti in terapia negli anni Quaranta dopo studi su pazienti umani. Questi farmaci non furono sperimentati su modelli animali di leucemia finchè non venne dimostrata la loro utilità nell'uomo. Uno di questi farmaci, il metotrexate, è tuttora importante nel trattamento della leucemia infantile e di altre forme di cancro"
Animal experiments: the facts, opuscolo della National Anti Vivisection Society

 L'idea di trattare il cancro con farmaci capaci di distruggere le cellule maligne derivò da studi effettuati sulle "mostarde azotate" presso l'Università di Yale su incarico dell' Office of Scientific Research and Development americano. Questo ente era molto interessato allo studio delle "mostarde azotate" nel 1942, dal momento che si temevano i possibili impieghi bellici di queste sostanze come agenti per la guerra chimica.

Esperimenti su topi e conigli avevano mostrato che le mostarde azotate producevano un rapido calo dei globuli bianchi nel sangue. Dal momento che questo suggeriva un effetto citotossico su cellule in rapida proliferazione, queste sostanze vennero testate su topi affetti da tumori sperimentali. Le neoplasie regredirono, e questo condusse all'impiego dei farmaci su pazienti con linfomi e leucemie(1,2).

 L'impiego del metotrexate scaturì dall'osservazione che alcuni analoghi dell'acido folico erano in grado di inibire la crescita dei tumori della mammella e dei sarcomi nei topi(3). Di conseguenza, due derivati (la teropterina e la diopterina) furono sperimentati sull'uomo con risultati incoraggianti nel 1947 da Farber(4). L'autore dichiarava nella sua pubblicazione: "La nostra decisione di impiegare questi composti su pazienti affetti da neoplasie maligne si è basata sull'analisi critica dei dati riportati nei lavori sperimentali citati di Lewisohn e collaboratori".

  Vennero dunque sintetizzati simili altri derivati dell'acido folico, che dimostrarono di agire come antagonisti dei folati. Il metotrexate, o acido N-(4-(((2,4-diamino-6-pterinil)metil)metilamino)benzoil)-L-glutamico fu uno di questi composti sintetici che dimostrò una potente azione come antifolato quando venne testato sui topi nel 1949 (5), producendo una caduta del livello di globuli bianchi nel sangue, reversibile con la somministrazione di acido folico. In quello stesso anno un altro lavoro dimostrò che prolungava la sopravvivenza dei topi affetti da leucemia(6), e venne utilizzato da Farber su alcuni bambini per la terapia della leucemia infantile(7). In una nota a questo lavoro del 1949 Farber onorò la memoria del chimico Dr. SubbaRow, allora recentemente scomparso, che aveva sintetizzato i derivati dell'acido folico che Farber aveva utilizzato clinicamente. Egli scrisse: "L'attuale piano di ricerca sulla attività degli antifolati segue la linea tracciata con il Dr. SubbaRow nella primavera del 1947. Esso consiste essenzialmente nello studio su animali di laboratorio e su pazienti con varie forme di neoplasie incurabili di questa classe di composti, alla ricerca di quello più efficace e meno tossico degli altri precedentemente utilizzati" È chiaro che le osservazioni sugli animali di laboratorio sono state cruciali per lo sviluppo dei primi farmaci chemioterapici efficaci. Chi suggerisce altrimenti, in mala fede o per ignoranza dei fatti, fa solo disinformazione.

Bibliografia
  1. Gilman A - The initial clinical trial of nitrogen mustard
    Amer J Surg 105, 1963, 574-578
  2. Karnofsky D, Craver L, Rhoads C, Abels J - An evaluation of nitrogen mustards in the treatment of lymphomas, leukaemia and allied diseases. In: Approaches to tumour chemotherapy.
    American Association for the Advancement of Science, Washington, 1947
  3. Leuchtenberger R, Leuchtenberger C, Laszlo D, Lewisohn R. - The influence of "folic acid" on spontaneous breast cancers in mice.
    Science. 1945 Jan 12;101(2611):46
  4. Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. - The Action of Pteroylglutamic Conjugates on Man.
    Science. 1947 Dec 19;106(2764):619-21
  5. Franklin A, Belt M, Stoksstad E, Jukes T - Biological studies with 4-amino-10-methylpteroylglutamic acid.
    J Biol Chem. 1949 Feb;177(2):621-9
  6. Burchenal J, Johnson S, Burchenal JR, Kushida M, Robinson E, Stock C - Chemotherapy of leukemia; effect of folic acid derivatives on transplanted mouse leukemia.
    Proc Soc Exp Biol Med. 1949 Jul;71(3):381-7
  7. Farber S - Some observations on the effect of folic acid antagonists on acute leukemia and other forms of incurable cancer.
    Blood 4, 1949 160-167